四取代咪唑广泛存在于天然产物、药物、农药和功能材料中，而且它们经常用作配体。全取代4,5-二羰基咪唑是一些生物活性化合物的核心结构，并且羰基可以进一步转化，得到不同的咪唑衍生物。合成多取代咪唑的方法已有不少，包括醛或酮与胺的多组分反应，过渡金属催化C-H或者N-H直接官能化等等。然而，现有方法通常区域选择性较差，并且只得到4,5-二芳基咪唑。一步合成4,5-二羰基咪唑的方法仍然罕见。
在过去几十年中，研究人员开发了多种有效活化C-H键的方法。其中，甘氨酸衍生物的氧化交叉脱氢偶联（cross-dehydrogenativecoupling，CDC）反应一经报道就备受瞩目。这类反应发展到今天，大致可以分为三大类（图1）。第一类方法是甘氨酸衍生物和亲核试剂的直接氧化CDC，反应可构建α-取代甘氨酸衍生物（patha）。第二类是通过甘氨酸衍生物和炔烃或者烯烃的直接氧化交叉[4+2]环化反应，得到取代喹啉（pathb）。第三类方法报道最少，为甘氨酸衍生物直接氧化交叉脱氢[2+3]环化（pathc）。年，Xiao等人报道了通过可见光引发铱催化需氧氧化/[2+3]环加成/芳构化串联反应，将甘氨酸衍生物和异腈转化成取代咪唑。年，Liu等人报道了1,2,3-三唑的合成，甘氨酸衍生物和反应历程同Xiao报道的反应类似，但异腈底物换成了重氮乙酸乙酯。同年，Huo等人使用类似策略构建了多取代吡咯烷酮。
图1.甘氨酸衍生物的氧化交叉脱氢偶联反应
来源：OrganicLetters
近日，来自南开大学化学院元素有机化学研究所的汪清民教授和宋红健工程师报道了铜催化甘氨酸衍生物和5-烷氧基噁唑的需氧氧化[2+3]环加成/芳构化串联反应，通过交叉脱氢偶联过程，可以合成多取代4,5-二羰基咪唑。相关论文发表在OrganicLetters上。
首先，作者以N-4-甲苯基甘氨酸乙酯1b和2-PMP-5-乙氧基噁唑2a为反应底物，对反应条件进行了优化（图2）。实验结果显示，在15mol%CuCl2催化和1atmO2存在下，90℃的时候，反应效果最佳，产物3ba的产率可达95%。改变催化剂，将O2替换成其他氧化剂或者空气，以及将CuCl2的负载量降低至10mol%，产率都会有不同程度的下降。
图2.反应条件优化
来源：OrganicLetters
有了最佳条件之后，作者对反应底物进行了拓展。α-苯胺基羰基化合物1的实验结果如图3所示，大部分苯环上含有不同电子效应取代基的底物都能有良好的反应，只有N-邻位溴取代苯基产物3la的产率稍低。此外，不同的甘氨酸酯，包括甲酯、异丙酯、叔丁酯和苄酯，以及不同的甘氨酸酰胺，都能兼容此反应。另一方面，通过改变5-烷氧基噁唑底物2的取代基，能够以良好至优秀的产率得到多个C2位取代基不同的全取代咪唑产物，相关结果见图4。
图3.α-苯胺基羰基化合物反应拓展
来源：OrganicLetters
图4.5-烷氧基噁唑底物拓展
来源：OrganicLetters
接下来，作者设计了几个对照实验，并由这些实验结果得出了串联反应的机理，如图5所示。最后，作者还实现了3ba的克级合成，并对其进行官能化，得到了一系列下游产物，证明了4,5-二羰基咪唑继续转化的可行性。
图5.反应机理
来源：OrganicLetters
总结：
汪清民和宋红健团队开发了具有原子经济性的4,5-二羰基咪唑合成方法。反应以甘氨酸衍生物和5-烷氧基噁唑为底物，并经历需氧氧化[2+3]环加成/芳构化串联过程。新方法为多取代咪唑的合成开辟了新道路。
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